Альтернативные негормональные методы восстановления тестостерона при мужском гипогонадизме с позиций доказательной медицины (обзор литературы)

Дефицит тестостерона у мужчин (мужской гипогонадизм) представляет серьезную угрозу для здоровья и продолжительности жизни мужчин, поэтому должен своевременно диагностироваться и корректироваться с применением гормональных методов лечения. Однако до сих пор определенная часть мужской популяции испытывает страх перед гормональной терапией или имеет сопутствующие заболевания, делающие ее небезопасной. В данном случае гипогонадные мужчины обычно обращаются к альтернативным (негормональным) методам восстановления низкого уровня тестостерона, основанным на применении различных негормональных препаратов или проведении лечебных процедур. В данном обзоре проведен анализ стероидогенной эффективности хирургического лечения варикоцеле (варикоцелэктомии) и применения микроэлементов, витаминов и инсулиновых сенситайзеров (метформина) с целью повышения уровня тестостерона у мужчин на основе доказательных исследований и метаанализов за последние 5 лет. Обзор показал существенную неоднородность и противоречивость результатов исследований: в то время, как варикоцелэктомия показывает свою эффективность с точки зрения улучшения сперматогенной и стероидогенной функций яичек у бесплодных гипогонадных мужчин, ее эффективность как метода повышения уровня тестостерона у фертильных гипогонадных мужчин или у нормогонадных бесплодных мужчин остается недоказанной. Стероидогенная эффективность микроэлементов, витаминов и метформина очень низкая и не приводит к достоверным значимым клиническим результатам с точки зрения повышения тестостерона у гипогонадных мужчин.Таким образом, ни один из описанных негормональных подходов к коррекции низкого уровня тестостерона у мужчин не может рассматриваться как доказанная и эффективная альтернатива классическим гормональным методам лечения мужского гипогонадизма в рутинной клинической практике.

1. Дедов И.И., Калинченко С.Ю. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин. М.: Практическая медицина, 2020. 336 с.

2. Barone B., Napolitano L., Abate M. et al. The Role of Testosterone in the Elderly: What Do We Know? Int J Mol Sci. 2022;23(7):3535. DOI: 10.3390/ijms23073535.

3. Elliott J., Kelly S.E., Millar A.C. et al. Testosterone therapy in hypogonadal men: a systematic review and network metaanalysis. BMJ Open. 2017;7(11): e015284. DOI: 10.1136/bmjopen-2016-015284.

4. Corona G., Torres L.O., Maggi M. Testosterone Therapy: What We Have Learned From Trials. J Sex Med. 2020;17(3):447–60. DOI: 10.1016/j.jsxm.2019.11.270.

5. Греков Е.А., Тюзиков И.А. Природные бустеры тестостерона. М.: Практическая медицина, 2023. 112 с.

6. Тюзиков И.А., Греков Е.А., Смирнов А.В. Фармакологические варианты тестостерон-ресторативной терапии мужского гипогонадизма в современной клинической практике (обзор литературы). Фармакология и фармакотерапия. 2023; 1: 46– 57. DOI: 10.46393/27132129_2023_1_46.

7. Ide V., Vanderschueren D., Antonio L. Treatment of Men with Central Hypogonadism: Alternatives for Testosterone Replacement Therapy. Int J Mol Sci. 2020;22(1):21. DOI: 10.3390/ijms22010021.

8. Raheem O.A., Chen T., Akula K.P. et al. Efficacy of NonTestosterone-Based Treatment in Hypogonadal Men: A Review. Sex Med Rev. 2021;9(3):381–92. DOI: 10.1016/j.sxmr.2020.08.003.

9. Lo E.M., Rodriguez K.M., Pastuszak A.W., Khera M. Alternatives to Testosterone Therapy: A Review.Sex Med Rev. 2018;6(1):106– 13. DOI: 10.1016/j.sxmr.2017.09.004.

10. Hayden R.P., Tanrikut C. Testosterone and Varicocele. Urol Clin North Am. 2016;43(2):223–32. DOI: 10.1016/j.ucl.2016.01.009.

11. Bellastella G., Carotenuto R., Caiazzo F. et al. Varicocele: An Endocrinological Perspective. Front Reprod Health. 2022;4: 863695. DOI: 10.3389/frph.2022.863695.

12. Hassanin A.M., Ahmed H.H., Kaddah A.N. A global view of the –pathophysiology of varicocele. Androl. 2018; 6(5):654–61. DOI: 10.1111/andr.12511.

13. Panach-Navarrete J., Morales-Giraldo A., Ferrandis-Cortés C. et al. Is there a relationship between varicocele and testosterone levels? Aging Male. 2020;23(5):592–8. DOI: 10.1080/13685538.2018.1550745.

14. Li F., Yue H., Yamaguchi K. et al. Effect of surgical repair on testosterone production in infertile men with varicocele: a metaanalysis. Int J Urol. 2012; 19(2):149–54. DOI: 10.1093/humrep/deh443.

15. Dabaja A.A., Goldstein M. When is a varicocele repair indicated: the dilemma of hypogonadism and erectile dysfunction? Asian J Androl. 2016;18(2): 213–6. DOI: 10.4103/1008-682X.169560.

16. Çayan S., Akbay E., Saylam B., Kadıoğlu A. Effect of Varicocele and Its Treatment on Testosterone in Hypogonadal Men with Varicocele: Review of the Literature. Balkan Med J. 2020;37(3):121–4. DOI: 10.4274/balkanmedj.galenos.2020.2020.1.85.

17. Yuan R., Zhuo H., Cao D., Wei Q. Efficacy and safety of varicocelectomies: A meta-analysis. Syst Biol Reprod Med. 2017; 63(2):120–9. DOI: 10.1080/19396368.2016.1265161.

18. Song Y., Lu Y., Xu Y. et al. Comparison between microsurgical varicocelectomy with and without testicular delivery for treatment of varicocele: A systematic review and meta-analysis. Androl. 2019; 51(9): e13363. DOI: 10.1111/and.13363.

19. Liao B., Liu J., Chen S. et al. Efficacy and Safety of Microsurgical Subinguinal Varicocelectomy with and without Testicular Delivery for Varicocele Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. Urol J. 2019;16(5):417–26. DOI: 10.22037/uj.v0i0.5095.

20. Chen X., Yang D., Lin G. et al. Efficacy of varicocelectomy in the treatment of hypogonadism in subfertile males with clinical varicocele: A meta-analysis. Androl. 2017; 49(10): e12778. DOI: 10.1111/and.12778.

21. Tian D., Yang C., Xie B. et al. Effects of Varicocele Surgical Repair on Serum Hormone and Inhibin B Levels for Patients With Varicocele: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Mens Health. 2023; 17(5): 15579883231199400. DOI: 10.1177/15579883231199400.

22. Cho C.L., Esteves S.C., Agarwal A. Indications and outcomes of varicocele repair. Panminerva Med. 2019; 61(2):152–63. DOI: 10.23736/S0031-0808.18.03528-0.

23. Clavijo R.I., Carrasquillo R., Ramasamy R. Varicoceles: prevalence and pathogenesis in adult men. Fertil Steril. 2017;108: 364–9. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2017.06.036.

24. Miyoshi M., Tsujimura A., Miyoshi Y. et al. Low serum zinc concentration is associated with low serum testosterone but not erectile function. Int J Urol. 2023;30(4): 395–400. DOI: 10.1111/iju.15138.

25. Wei G., Zhou Z., Cui Y. et al. A Meta-Analysis of the Efficacy of L-Carnitine/L-Acetyl-Carnitine or N-Acetyl-Cysteine in Men With Idiopathic Asthenozoospermia. Am J Mens Health. 2021;15(2):15579883211011371. DOI: 10.1177/15579883211011371.

26. Zafar M.I., Mills K.E., Baird C.D. et al. Effectiveness of Nutritional Therapies in Male Factor Infertility Treatment: A Systematic Review and Network Meta-analysis. Drugs. 2023;83(6):531–46. DOI: 10.1007/s40265-023-01853-0.

27. Alhasaniah A.H. l-carnitine: Nutrition, pathology, and health benefits. Saudi J Biol Sci. 2023; 30(2): 103555. DOI: 10.1016/j.sjbs.2022.103555.

28. Hodes G.E., Bangasser D., Sotiropoulos I. et al. Sex Differences in Stress Response: Classical Mechanisms and Beyond. Curr Neuropharmacol. 2024; 22(3): 475–94. DOI: 10.2174/1570159X22666231005090134.

29. Symes E.K., Bender D.A., Bowden J.F., Coulson W.F. Increased target tissue uptake of, and sensitivity to, testosterone in the vitamin B6 deficient rat. J Steroid Biochem. 1984;20(5):1089–93. DOI: 10.1016/0022-4731(84)90348-0.

30. di Salvo M.L., Contestabile R., Safo M.K. Vitamin B(6) salvage enzymes: mechanism, structure and regulation. Biochim Biophys Acta. 2011;1814(11):1597–608. DOI: 10.1016/j.bbapap.2010.12.006.

31. Takumi N., Shirakawa H., Ohsaki Y. et al. Dietary vitamin K alleviates the reduction in testosterone production induced by lipopolysaccharide administration in rat testis. Food Funct. 2011; 2(7):406–11. DOI: 10.1039/c1fo10058k.

32. Ciccone I.M., Costa E.M., Pariz J.R. et al. Serum vitamin D content is associated with semen parameters and serum testosterone levels in men. Asian J Androl. 2021;23(1):52–8. DOI: 10.4103/aja.aja_9_20.

33. D’Andrea S., Martorella A., Coccia F. et al. Relationship of Vitamin D status with testosterone levels: a systematic review and meta-analysis. Endocrine. 2021;72(1):49–61. DOI: 10.1007/s12020-020-02482-3.

34. Lee D.M., Tajar A., Pye S.R. et al. Association of hypogonadism with vitamin D status: the European Male Ageing Study. Eur. J. Endocrinol. 2012;166 (1): 77–85. DOI: 10.1530/EJE-11-0743.

35. Lerchbaum E., Pilz S., Trummer C. et al. Vitamin D and Testosterone in Healthy Men: A Randomized Controlled Trial. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(11):4292–302. DOI: 10.1210/jc.2017-01428.

36. Santos H.O., Howell S., Nichols K., Teixeira F.J. Reviewing the Evidence on Vitamin D Supplementation in the Management of Testosterone Status and Its Effects on Male Reproductive System (Testis and Prostate): Mechanistically Dazzling but Clinically Disappointing. Clin Ther. 2020; 42(6):101–4. DOI: 10.1016/j.clinthera.2020.03.016.

37. Adamczewska D., Słowikowska-Hilczer J., Walczak-Jędrzejowska R. The Association between Vitamin D and the Components of Male Fertility: A Systematic Review. Biomedicines. 2022;11(1):90. DOI: 10.3390/biomedicines11010090.

38. Hosseini Marnani E., Mollahosseini M., Gheflati A. et al. The effect of vitamin D supplementation on the androgenic profile in men: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Androl. 2019; 51(9): e13343. DOI: 10.1111/and.13343.

39. Monson N.R., Klair N., Patel U. et al. Association Between Vitamin D Deficiency and Testosterone Levels in Adult Males: A Systematic Review. Cureus. 2023;15(9): e45856. DOI: 10.7759/cureus.45856.

40. Saylam B., Çayan S. Do antioxidants improve serum sex hormones and total motile sperm count in idiopathic infertile men? Turk J Urol. 2020;46(6): 442–8. DOI: 10.5152/tud.2020.20296.

41. Moyad M.A. Nutraceuticals and Phytotherapy in Men s Health: Antioxidants, Pro-oxidants, and a Novel Opportunity for Lifestyle Changes. Urol Clin North Am. 2022;49(2):239–48. DOI: 10.1016/j.ucl.2021.12.006.

42. Santos H.O., Cadegiani F.A., Forbes S.C. Nonpharmacological Interventions for the Management of Testosterone and Sperm Parameters: A Scoping Review. Clin Ther. 2022; 44(8):1129–49. DOI: 10.1016/j.clinthera.2022.06.006.

43. Tian Y., Zhou Q., Li W. et al. Efficacy of L-arginine and Pycnogenol ® in the treatment of male erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14: 1211720. DOI: 10.3389/fendo.2023.1211720.

44. Цыганкова О.В., Бадин А.Р., Бондарева З.Г. и др. Ассоциации половых гормонов с компонентами инсулин-глюкозного гомеостаза. Ожирение и метаболизм. 2018;15(2):3–10. DOI:10.14341/omet9482.

45. Stellato R.K., Feldman H.A., Hamdy O. et al. Testosterone, sex hormone-binding globulin, and the development of type 2 diabetes in middle-aged men: prospective results from the Massachusetts male aging study. Diabetes Care. 2000;23(4):490– 94. DOI:10.2337/diacare.23.4.490.

46. Rao P.M., Kelly D.M., Jones T.H. Testosterone and insulin resistance in the metabolic syndrome and T2DM in men. Nature Reviews Endocrinol. 2013;9(8):479–93. DOI: 10.1038/nrendo.2013.122.

47. Тюзиков И.А. Патогенетические механизмы влияния дефицита тестостерона на симптомы нижних мочевых путей у мужчин. Эффективная фармакотерапия. 2020;16 (20): 32–42. DOI 10.33978/2307-3586-2020-16-20-32-42

48. Yeap B.B., Wittert G.A. Testosterone, Diabetes Risk, and Diabetes Prevention in Men. Endocrinol Metab Clin North Am. 2022;51(1):157–72. DOI: 10.1016/j.ecl.2021.11.004.

49. Мкртумян А.М., Егшатян Л.В., Шишкова Ю.А. Влияние андрогенного дефицита на состояние углеводного обмена у мужчин. Эффективная фармакотерапия. 2020; 16(12): 56– 66. DOI: 10.33978/2307-3586-2020-16-12-56-66.

50. Yu X., Wei Z., Liu Y. et al. Effects of Testosterone Replacement Therapy on Glycolipid Metabolism Among Hypogonadal Men withT2DM: A Meta-Analysis And System Review Of Randomized Controlled Trials. Sex Med. 2021;9(4):100403. DOI: 10.1016/j.esxm.2021.100403.

51. Kumar S., Khatri M., Memon R.A. et al. Effects of testosterone therapy in adult males with hypogonadism and T2DM: A meta-analysis and systematic review. Diabetes Metab Syndr. 2022;16(8):102588. DOI: 10.1016/j.dsx.2022.102588.

52. Kurniawan L.B., Adnan E., Windarwati, Mulyono B. Insulin resistance and testosterone level in Indonesian young adult males. Rom J Intern Med. 2020;58(2):93–8. DOI: 10.2478/rjim-2020-0004.

53. Doulamis I.P., Tzani A., Konstantopoulos P. et al. Experimental hypogonadism: insulin resistance, biochemical changes and effect of testosterone substitution. J Basic Clin Physiol Pharmacol. 2019; 30(3): 20180118. DOI: 10.1515/jbcpp-2018-0118.

54. Fernández-García J.C., Barrios-Rodríguez R., Asenjo-Plaza M. et al. Metformin, testosterone, or both in men with obesity and low testosterone: A double-blind, parallel-group, randomized controlled trial. Metabolism. 2022;136: 155290. DOI: 10.1016/j.metabol.2022.155290.

55. Hu Y., Ding B., Shen Y. et al. Rapid Changes in Serum Testosterone in Men With Newly Diagnosed Type 2 Diabetes With Intensive Insulin and Metformin. Diabetes Care. 2021;44(4):1059–61. DOI: 10.2337/dc20-1558.

56. Van Cauwenberghe J., De Block C., Vanderschueren D. et al. Effects of treatment for diabetes mellitus on testosterone concentrations: A systematic review. Androl. 2023;11(2):225–33.

57. Рекомендации по диагностике и лечению дефицита тестостерона (гипогонадизма) у мужчин с сахарным диабетом. Под редакцией И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко, М.В. Шестаковой. М.: ЭНЦ, 2018. 18 с.

58. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. 10-й выпуск (дополненный). М.; 2021. 222 c. DOI: 10.14341/DM12802