Генетическое обследование мужчин с бесплодием, связанным с тяжелыми формами патозооспермии

   Мужское бесплодие может быть вызвано различными причинами, иметь различные патогенетические механизмы, но в большинстве случаев связано со снижением количества и/или качества сперматозоидов в эякуляте. Тяжелые формы патозооспермии (азооспермия, олигозооспермия тяжелой степени, тотальная и субтотальная астено-/тератозооспермия) не менее чем в 20–30 % случаев обусловлены генетическими формами мужского бесплодия, которые характеризуются выраженной генетической гетерогенностью и клинической вариабельностью. Несмотря на значительный вклад наследственных факторов в репродукцию человека, большая часть генетических причин нарушений фертильности остается недиагностированной в связи с недостаточным использованием в широкой практике геномных методов исследования, таких как полноэкзомное и полногеномное секвенирование, хромосомный микроматричный анализ. В настоящее время общераспространенное генетическое обследование мужчин с азооспермией и тяжелой олигозооспермией включает стандартное цитогенетическое исследование (анализ кариотипа), тестирование на наличие микроделеций Y-хромосомы и частых патогенных вариантов в гене CFTR. Большинство моногенных форм мужского бесплодия при этом не диагностируются. Рекомендации по генетическому обследованию пациентов с тяжелыми формами астено- и тератозооспермии не разработаны. Настоящие рекомендации по диагностике генетических форм мужского бесплодия включают в себя последовательный алгоритм и совокупность методов, которые позволяют охватить широкий спектр цитогенетических и молекулярно-генетических нарушений, способствуют повышению выявляемости генетических форм мужского бесплодия, связанных с тяжелыми формами патозооспермии, а также нацелены на совершенствование медико-генетического обследования и консультирования, повышение эффективности лечения и использования методов вспомогательных репродуктивных технологий в решении проблем репродукции.

1. Jungwirth A., Diemer T., Dohle G.R. et al. EAU Guidelines on Male Infertility. 2015. European Association of Urology Guidelines.

2. Андрология для урологов. Клинические рекомендации. Под ред. П.А. Щеплева. М.: Медконгресс, 2019. 424 с.

3. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Diagnostic evaluation of the infertile male: a committee opinion. Fertil Steril. 2015;103(3):e18-e25. doi: 10.1016/j.fertnstert.2014.12.103.

4. Ventimiglia E., Capogrosso P., Boeri L. et al. Validation of the American Society for Reproductive Medicine guidelines/recommendations in white European men presenting for couple’s infertility. Fertil Steril. 2016; 106: 1076–1082.

5. Клинические рекомендации. Общероссийская общественная организация «Российское общество урологов». Мужское бесплодие, 2025 г. (одобрено НПС МЗ РФ). URL: https://www.uroweb.ru/sites/default/files/DG2_2025_klinrec.pdf.

6. Krausz C., Riera-Escamilla A. Genetics of male infertility. Nat Rev Urol. 2018; 15, 369–384. DOI: 10.1038/s41585-018-0003-3.

7. Черных В.Б. Геномные технологии в диагностике нарушений формирования пола, развития половой системы и репродукции человека. Мед. генетика. 2018; 17(2): 3-11. DOI: 10.25557/2073-7998.2018.02.3-11.

8. Сорокина Т.М., Курило Л.Ф., Черных В.Б. Современные возможности генетической диагностики мужского бесплодия. Медгенетика. 2019; 18(12): 3-15. DOI: 10.25557/2073-7998.2019.12.3-15.

9. Соловова О.А., Опарина Н.В., Рыжкова О.П. и др. Полноэкзомное секвенирование в комплексной диагностике генетически обусловленных форм мужского бесплодия, связанных с тяжелыми формами патозооспермии. Мед. генетика. 2022; 21(10): 46-50. DOI: 10.25557/2073-7998.2022.10.46-50.

10. Соловова О.А., Черных В.Б. Гены несиндромальных форм азооспермии и олигозооспермии тяжелой степени. Андрология и генитальная хирургия 2019; 20(2): 16–28. DOI: 10.17650/2070-9781-2019-20-2-16-28.

11. Alhathal N., Maddirevula S., Coskun S. et al. A genomics approach to male infertility. Genet Med. 2020; 22: 1967–1975. DOI: 10.1038/s41436-020-0916-0.

12. Oud M.S., Ramos L., O’Bryan M.K. et al. Validation and application of a novel integrated genetic screening method to a cohort of 1,112 men with idiopathic azoospermia or severe oligozoospermia. Hum Mutat. 2017; 38: 1592–1605. DOI: 10.1002/humu.23312.

13. Oud M.S., Volozonoka L., Smits R.M. et al. A systematic review and standardized clinical validity assessment of male infertility genes. Hum Reprod. 2019; 34: 932–941, DOI: 10.1093/humrep/dez022.

14. Eggers S., DeBoer K.D., van den Bergen J. et al. Copy number variation associated with meiotic arrest in idiopathic male infertility. Fertil Steril. 2015: 103: 214–219, DOI: 10.1016/j.fertnstert.2014.09.030.

15. WHO Laboratory Manual for the Examination and Processing of Human Semen, 5^th edn. WHO Cambridge: Cambridge University Press, 2010.

16. Krausz C., Cioppi F., Riera-Escamilla A. Testing for genetic contributions to infertility: potential clinical impact. Expert Rev Mol Diagn. 2018; 18: 331–346. DOI: 10.1080/14737159.2018.1453358.

17. Kasak L., Laan M. Monogenic causes of non-obstructive azoospermia: challenges, established knowledge, limitations and perspectives. Hum Genet. 2021; 140: 135–154. DOI: 10.1007/s00439-020-02112-y.

18. Nakamura S., Miyado M., Saito K. et al. Next-generation sequencing for patients with non-obstructive azoospermia: implications for significant roles of monogenic/oligogenic mutations. Andrology 2017: 5: 824–831. DOI: 10.1111/andr.12378.

19. Araujo T.F., Friedrich C., Grangeiro C.H.P. et al. Sequence analysis of 37 candidate genes for male infertility: challenges in variant assessment and validating genes. Andrology 2020; 8: 434–441. DOI: 10.1111/andr.12704.

20. Chertman W.J., Ramasamy R. The Diagnostic potential of whole exome sequencing in infertile men due to sperm production defect. Fertil Steril. 2020; 113: 543. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2019.11.007.

21. Tournaye H., Krausz C., Oates R.D. Novel Concepts in the aetiology of male reproductive impairment. Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 5: 544–553. DOI:10.1016/S2213-8587(16)30040-7.

22. AUA 2011 The Evaluation of the Azoospermic Male: AUA Best Practice Statement. AUA Maryland: American Urological Association, 2011.

23. Simmonds N.J., Southern K.W., De Wachter E. et al. ECFS standards of care on CFTR-related disorders: Identification and care of the disorders. J Cyst Fibros. 2024; 23 (4): 590-602. DOI: 10.1016/j.jcf.2024.03.008.

24. Кистозный фиброз (муковисцидоз). Клинические рекомендации РФ 2021. – 2021-2022-2023 (24.09.2021). Утверждены Минздравом РФ. https://apicr.minzdrav.gov.ru/api.ashx?op=GetClinrecPdf&id=372_1.

25. Dequeker E., Stuhrmann M., Morris M.A. et al. Best practice guidelines for molecular genetic diagnosis of Cystic Fibrosis and CFTR-related disorders--updated European recommendations. Eur J Hum Genet. 2009 Jan; 17(1): 51-65. DOI: 10.1038/ejhg.2008.136.

26. Krausz C., Navarro-Costa P., Wilke M. et al. EAA/EMQN best practice guidelines for molecular diagnosis of Y-chromosomal microdeletions: State of the art 2023. Andrology. 2024; 12 (3): 487-504. DOI: 10.1111/andr.13514.

27. Simoni M., Bakker E., Eurlings M.C. et al. Laboratory guidelines for molecular diagnosis of Y-chromosomal microdeletions. Int J Androl. 1999; 22: 292–299. DOI:10.1046/j.1365-2605.1999.00193.x.

28. Sharestani S., Mehdi Kalantar S., Ghasemi N. et al. CAG repeat polymorphism in androgen receptor and infertility: a case-control study. Int J Reprod BioMed (IJRM) 2021; 19: 845–850. DOI: 10.18502/ijrm.v19i9.9717.

29. Chernykh V., Solovova O., Sorokina T. et al. CAGn polymorphic locus of androgen receptor (AR) gene in Russian infertile and fertile men. Int J Mol Sci. 2024; 25 (22): 12183. DOI: 10.3390/ijms252212183.

30. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2) // Мед генетика. 2019; 18(2): 3-23. DOI: 10.25557/2073-7998.2019.02.3-23.

31. Richards S., Aziz N., Bale S. et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015; 17: 405–424. DOI: 10.1038/gim.2015.30.

32. Брагина Е.Е., Бочарова Е.Н. Количественное электронно-микроскопическое исследование сперматозоидов при диагностике мужского бесплодия. Андрология и генитальная хирургия 2014;15(1):41–50. DOI: 10.17650/2070-9781-2014-1-41-50.

33. Насыхова Ю.А., Карпович Л.А., Двойнова Н.М. и др. Современные молекулярно-генетические методы и подходы, применяемые в преконцепционном генетическом скрининге. Мед генетика. 2023;22(12):20-32. doi: 10.25557/2073-7998.2023.12.20-32