Влияние ингибиторов ароматазы на мужскую фертильность: обзор литературы

По данным Российского общества урологов, частота бесплодных браков в разных регионах России колеблется от 8 до 17,2 %, при этом на долю мужского фактора приходится около половины всех случаев бесплодия, что требует взвешенного подхода к диагностике причин снижения фертильности и подбору персонализированной терапии. Согласно клиническим рекомендациям Российского общества урологов в терапии мужского бесплодия могут быть использованы гонадотропины, селективные модуляторы рецепторов к эстрогенам и антиоксиданты. В соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации урологов и Американского общества репродуктивной медицины совместно с Американской ассоциацией урологов в этот перечень могут быть включены гонадотропин-рилизинг-гормон и ингибиторы ароматазы (ИА).

Цель работы – представить современные данные литературы о влиянии ИА на мужскую фертильность и уточнить место препаратов класса ИА в лечении мужского бесплодия.

Согласно данным литературы, ИА могут способствовать повышению концентрации, подвижности и доли нормальных форм сперматозоидов, снижению фрагментации ДНК сперматозоидов и нормализации процессов протаминации. Эти эффекты были более заметны у пациентов с избыточной массой тела и ожирением, а также с показателями соотношения уровней тестостерона и эстрадиола <10. В связи с важной ролью эстрогенов в сперматогенезе при использовании ИА целесообразно контролировать гормональный статус и не допускать снижения уровня эстрадиола ниже референсного диапазона с учетом его множественных эффектов. С другой стороны, данных о влиянии ИА на частоту наступления беременности и рождения ребенка накоплено мало. Очевидно, что для принятия решения о возможности применения ИА в клинической практике для лечения мужского бесплодия необходимы дальнейшие исследования, а для использования с этой целью ИА отечественными специалистами потребуется внесение соответствующих изменений в инструкции к лекарственным препаратам и изменение действующих регламентирующих документов.

1. Levine H., Jørgensen N., Martino-Andrade A. et al. Temporal trends in sperm count: a systematic review and meta-regression analysis of samples collected globally in the 20th and 21st centuries. Hum Reprod Update 2022;29(2):157–76. DOI: 10.1093/humupd/dmac035

2. Мужское бесплодие. Клинические рекомендации. Российское общество урологов, 2021. Доступно по: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/5_2 (дата обращения: 02.11.2022). .

3. Лебедев Г.С., Голубев Н.А., Шадеркин И.А. и др. Мужское бесплодие в Российской Федерации: статистические данные за 2000–2018 годы. Экспериментальная и клиническая урология 2019;(4):4–12. DOI: 10.29188/2222-8543-2019-11-4-4-12

4. Andrology. Male reproductive health and dysfunction. Ed. by E. Nieschlag, H.M. Behre, S. Nieschlag. Berlin: Springer Verlag, 2010. 629 р.

5. Jung J.H., Seo J.T. Empirical medical therapy in idiopathic male infertility: promise or panacea? Clin Exp Reprod Med 2014;41(3):108–14. DOI: 10.5653/cerm.2014.41.3.108

6. Gundewar T., Kuchakulla M., Ramasamy R. A paradoxical decline in semen parameters in men treated with clomiphene citrate: a systematic review. Andrologia 2021;53(1):e13848. DOI: 10.1111/and.13848

7. Huijben M., Huijsmans R.L.N., Lock M.T.W.T. et al. Clomiphene citrate for male infertility: a systematic review and meta-analysis. Andrology 2023;11(6):987–96. DOI: 10.1111/andr.13388

8. Schlegel P.N., Sigman M., Collura B. et al. Diagnosis and treatment of infertility in men: AUA/ASRM Guideline PART II. J Urol 2021;205(1):44–51. DOI: 10.1097/JU.0000000000001520

9. EAU guidelines on sexual and reproductive health. European Association of Urology Arnhem, Netherlands. Available at: https://uroweb.org/guidelines/sexual-and-reproductive-health/chapter/male-infertility (accessed: 02.11.2022).

10. Rastrelli G., Corona G., Mannucci E., Maggi M. Factors affecting spermatogenesis upon gonadotropin-replacement therapy: a meta-analytic study. Andrology 2014;2(6):794–808. DOI: 10.1111/andr.262

11. Dostalova P., Zatecka E., Dvorakova-Hortova K. Of oestrogens and sperm: a review of the roles of oestrogens and oestrogen receptors in male reproduction. Int J Mol Sci 2017;18(5):904. DOI: 10.3390/ijms18050904

12. Kelch R.P., Jenner M.R., Weinstein R. et al. Estradiol and testosterone secretion by human, simian, and canine testes, in males with hypogonadism and in male pseudohermaphrodites with the feminizing testes syndrome. J Clin Investig 1972;51(4):824–30. DOI: 10.1172/JCI106877

13. Lubahn D.B., Moyer J.S., Golding T.S. et al. Alteration of reproductive function but not prenatal sexual development after insertional disruption of the mouse estrogen receptor gene. Proc Natl Acad Sci U S A 1993;90(23):11162–6. DOI: 10.1073/pnas.90.23.11162

14. Hirata S., Shoda T., Kato J., Hoshi K. Isoform/variant mRNAs for sex steroid hormone receptors in humans. Trends Endocrinol Metab 2003;14(3):124–9. DOI: 10.1016/S1043-2760(03)00028-6

15. Dumasia K., Kumar A., Kadam L., Balasinor N.H. Effect of estrogen receptor-subtype-specific ligands on fertility in adult male rats. J Endocrinol 2015;225(3):169–80. DOI: 10.1530/JOE-15-0045

16. Dumasia K., Kumar A., Deshpande S. et al. Differential roles of estrogen receptors, ESR1 and ESR2, in adult rat spermatogenesis. Mol Cell Endocrinol 2016;428:89–100. DOI: 10.1016/j.mce.2016.03.024

17. Upadhyay R.D., Kumar A.V., Ganeshan M., Balasinor N.H. Tubulobulbar complex: cytoskeletal remodeling to release spermatozoa. Reprod Biol Endocrinol 2012;10:27. DOI: 10.1186/1477-7827-10-27

18. Lucas T.F.G., Lazari M.F.M., Porto C.S. Differential role of the estrogen receptors ESR1 and ESR2 on the regulation of proteins involved with proliferation and differentiation of Sertoli cells from 15-day-old rats. Mol Cell Endocrinol 2014;382(1):84–96. DOI: 10.1016/j.mce.2013.09.015

19. Yanagimachi R. Mammalian fertilization. In: The physiology of reproduction. Ed. by E. Knobil, J.D. Neill. New York: Raven Press, 1994. Pp. 189–317.

20. Ded L., Sebkova N., Cerna M. et al. In vivo exposure to 17βestradiol triggers premature sperm capacitation in cauda epididymis. Reproduction 2013;145(3):255–63. DOI: 10.1530/REP-12-0472

21. Справочник Видаль. Инструкция по применению препарата Летрозол. Доступно по: https://www.vidal.ru/drugs/letrozole__29301?ysclid=lddgkcwi22729917312 (дата обращения: 12.04.2022)

22. Справочник Видаль. Инструкция по применению препарата Анастрозол. Доступно по: https://www.vidal.ru/drugs/anastrozole-1?ysclid=lddgpk4z9z942508447 (дата обращения 12.04.2022)

23. Vigersky R.A., Glass A.R. Effects of delta 1-testolactone on the pituitary-testicular axis in oligospermic men. J Clin Endocrinol Metab 1981;52(5):897–902. DOI: 10.1210/jcem-52-5-897

24. Pavlovich C.P., King P., Goldstein M., Schlegel P.N. Evidence of a treatable endocrinopathy in infertile men. J Urol 2001;165(3):837–41. DOI: 10.1016/S0022-5347(05)66540-8

25. Shuling L., Sie Kuei M.L., Saffari S.E. et al. Do men with normal testosterone-oestradiol ratios benefit from letrozole for the treatment of male infertility? Reprod Biomed Online 2019;38(1):39–45. DOI: 10.1016/j.rbmo.2018.09.016

26. Schlegel P.N. Aromatase inhibitors for male infertility. Fertil Steril 2012;98(6):1359–62. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2012.10.023

27. Clark R.V., Sherins R.J. Treatment of men with idiopathic oligozoospermic infertility using the aromatase inhibitor, testolactone. Results of a double-blinded, randomized, placebo-controlled trial with crossover. J Androl 1989;10(3):240–7. DOI: 10.1002/j.1939-4640.1989.tb00094.x

28. Del Giudice F., Busetto G.M., De Berardinis E. et al. A systematic review and meta-analysis of clinical trials implementing aromatase inhibitors to treat male infertility. Asian J Androl 2020;22(4):360–7. DOI: 10.4103/aja.aja_101_19

29. Guo B., Li J.J., Ma Y.L. et al. Efficacy and safety of letrozole or anastrozole in the treatment of male infertility with low testosterone-estradiol ratio: a meta-analysis and systematic review. Andrology 2022;10(5):894–909. DOI: 10.1111/andr.13185

30. Tian F., Diao R., Zhen W. Clinical treatment on the low testosterone estradiol ratio of patients with oligoasthenospermia. Chinese J Coal Ind Med 2016.

31. Kooshesh L., Bahmanpour S., Zeighami S., Nasr-Esfahani M.H. Effect of Letrozole on sperm parameters, chromatin status and ROS level in idiopathic oligo/astheno/teratozoospermia. Reprod Biol Endocrinol 2020;18(1):47. DOI: 10.1186/s12958-020-00591-2

32. Murad M. Aromatase inhibitors in infertile patients: effects on seminal parameters, serum and seminal plasma testosterone levels, and estradiol levels during short-term follow-up. Turk J Med Sci 2009;39(4):519–24.

33. Павлова З.Ш., Аметов А.С., Голодников И.И., Камалов А.А. Нормализация баланса эстрогенов и андрогенов у мужчин с гиперэстрогенией при использовании препарата класса ингибиторов ароматазы – летрозол. Акушерство, гинекология и репродукция. 2022;16(1):16–28. DOI: 10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2022.282

34. González-Marín C., Gosálvez J., Roy R. Types, causes, detection and repair of DNA fragmentation in animal and human sperm cells. Int J Mol Sci 2012;13(11):14026–52. DOI: 10.3390/ijms131114026

35. Andrabi S. Mammalian sperm chromatin structure and assessment of DNA fragmentation. J Assist Reprod Genet 2007;24(12):561–9. DOI: 10.1007/s10815-007-9177-y

36. Nili H.A., Mozdarani H., Aleyasin A. Correlation of sperm DNA damage with protamine deficiency in Iranian subfertile men. Reprod Biomed Online 2009;18(4):479–85. DOI: 10.1016/s1472-6483(10)60123-x

37. Roca J. Topoisomerase II: a fitted mechanism for the chromatin landscape. Nucleic Acids Res 2008;37(3):721–30. DOI: 10.1093/nar/gkn994

38. Bakshi R., Galande S., Bali P. et al. Developmental and hormonal regulation of type II DNA topoisomerase in rat testis. J Mol Endocrinol 2001;26(3):193–206. DOI: 10.1677/jme.0.0260193

39. Muratori M., Baldi E. Effects of FSH on sperm DNA fragmentation: review of clinical studies and possible mechanisms of action. Front Endocrinol (Lausanne) 2018;9:734. DOI: 10.3389/fendo.2018.00734

40. Colacurci N., De Leo V., Ruvolo G. et al. Recombinant FSH improves sperm DNA damage in male infertility: a phase II clinical trial. Front Endocrinol (Lausanne) 2018;9:383. DOI: 10.3389/fendo.2018.00383

41. Ruvolo G., Fornaro F., Bosco L. et al. r-FSH administration in idiopathic oligoasthenoteratozoospermic patients (iOAT) reduces the apoptotic rate in sperm cells. Fertil Steril 2009;92(3):S72–S3. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2009.07.281

42. Витязева И.И., Боголюбова С.В., Брагина Е.Е., Арифулин Е.А. Возможность получения сперматозоидов у мужчин с немозаичной формой синдрома Клайнфельтера в программах экстракорпорального оплодотворения. Обзор литературы и описание случая. Андрология и генитальная хирургия 2014;15(3):16–25. DOI: 10.17650/2070-9781-2014-3-16-25

43. Почерников Д.Г., Стрельников А.И., Винокуров Е.Ю. Способ коррекции гиперэстрадиолемии и нормогонадотропного гипогонадизма у мужчин. Патент РФ № RU 2474424 C2 от 10.02.2013. Доступно по: https://patents.s3.yandex.net/RU2474424C2_20130210.pdf

44. Гамидов С.И., Тажетдинов О.Х. Способ прогнозирования эффективности ингибиторов ароматазы в лечении идиопатического бесплодия у мужчин с ожирением. Патент РФ № RU 2503008 C1 от 27.12.2013. Доступно по: https://patents.s3.yandex.net/RU2503008C1_20131227.pdf

45. Тажетдинов О.Х. Особенности диагностики и лечения бесплодия у мужчин с ожирением. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2012. 27 с.

46. Ожирение и избыточный вес. Информационный бюллетень ВОЗ. Доступно по: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight (дата обращения: 26.09.2021).

47. Епанчинцева Е.А., Селятицкая В.Г., Свиридова М.А., Лутов Ю.В. Медико-социальные факторы риска бесплодия у мужчин. Андрология и генитальная хирургия 2016;17(3):47–53. DOI: 10.17650/2070-9781-2016-17-3-47-53

48. Ng M., Fleming T., Robinson M. et al. Global, regional, and national prevalence of overweight and obesity in children and adults during 1980–2013: a systematic analysis for the global burden of disease study 2013. Lancet 2014;384(9945):766–81. DOI: 10.1016/S0140-6736(14)60460-8

49. Campbell J.M., Lane M., Owens J.A., Bakos H.W. Paternal obesity negatively affects male fertility and assisted reproduction outcomes: a systematic review and meta-analysis. Reprod Biomed Online 2015;31(5):593–604. DOI: 10.1016/j.rbmo.2015.07.012

50. Aly J.M., Polotsky A.J. Paternal diet and obesity: effects on reproduction. Semin Reprod Med 2017;35(4):313–7. DOI: 10.1055/s-0037-1602593

51. Campbell J.M., McPherson N.O. Influence of increased paternal BMI on pregnancy and child health outcomes independent of maternal effects: a systematic review and meta-analysis. Obes Res Clin Pract 2019;13(6):511–21. DOI: 10.1016/j.orcp.2019.11.003

52. Bieniek J.M., Kashanian J.A., Deibert C.M. et al. Influence of increasing body mass index on semen and reproductive hormonal parameters in a multi-institutional cohort of subfertile men. Fertil Steril 2016;106(5):1070–5. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2016.06.041

53. Sermondade N., Faure C., Fezeu L. et al. BMI in relation to sperm count: an updated systematic review and collaborative meta-analysis. Hum Reprod Update 2013;19(3):221–31. DOI: 10.1093/humupd/dms050

54. Guo D., Wu W., Tang Q. et al. The impact of BMI on sperm parameters and the metabolite changes of seminal plasma concomitantly. Oncotarget 2017;8(30):48619–34. DOI: 10.18632/oncotarget.14950

55. Sepidarkish M., Maleki-Hajiagha A., Maroufizadeh S. et al. The effect of body mass index on sperm DNA fragmentation: a systematic review and meta-analysis. Int J Obes (Lond) 2020;44(3):549–58. DOI:10.1038/s41366-020-0524-8

56. Le W., Su S.H., Shi L.H. et al. Effect of male body mass index on clinical outcomes following assisted reproductive technology: a meta-analysis. Andrologia 2016;48(4):406–24. DOI: 10.1111/and.12461

57. Leisegang K., Henkel R., Agarwal A. Obesity and metabolic syndrome associated with systemic inflammation and the impact on the male reproductive system. Am J Reprod Immunol 2019;82(5):e13178. DOI: 10.1111/aji.13178