Эволюция представлений о роли тестостерона при раке предстательной железы. Обзор литературы

Введение. Рак предстательной железы – одно из самых частых онкологических заболеваний у мужчин. Представления о роли основного мужского гормона – тестостерона – в генезе карциномы предстательной железы кардинально менялись за последние два с лишним века.  

Цель исследования – проанализировать эволюцию взглядов на взаимосвязь тестостерона и рака предстательной железы и оценить ее влияние на организацию медицинской помощи.  

Материалы и методы. Поиск публикаций осуществлялся в Национальной медицинской библиотеке США и Центральной научной медицинской библиотеке Российской Федерации по ключевым словам: рак предстательной железы, тестостерон. Учитывались только оригинальные публикации и метаанализы. В итоге было отобрано 59 публикаций и проведен их описательный анализ.  

Результаты. Представлены сведения о сомнительности отрицательной роли тестостерона в канцерогенезе рака предстательной железы ввиду малого числа наблюдений и многочисленных методологических дефектов проведенных исследований. Обозначена доказательность теории андрогенного насыщения при карциономе предстательной железы, которая основана на работах с достаточным количеством наблюдений. Описаны исследования, подтверждающие отсутствие канцерогенного влияния андрогензаместительной терапии у здоровых индивидов и прогрессии опухолевого процесса на фоне назначения тестостерона после лечения онкологического процесса. Более того, приведены сведения о применении указанного гормона при лечении кастрационно-резистентной формы карциномы предстательной железы.  

Заключение. С течением времени появляется все больше данных, которые подтверждают протективную роль тестостерона в отношении развития и даже при лечении рака предстательной железы. В связи с этим возникает перспектива глобальной трансформации организации медицинской помощи в вопросах тактики ведения больных карциномой предстательной железы, а также в целом мужчин старших возрастных групп. Очевидной остается необходимость проведения новых более качественных исследований по указанному вопросу. 

1. Rider J.R., Wilson K.M., Sinnott J.A. et al. Ejaculation frequency and risk of prostate cancer: updated results with an additional decade of follow-up. Eur Urol 2016;70(6):974–82. DOI: 10.1016/j.eururo.2016.03.027

2. Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность). Под. ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петрова. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2018. 250 с.

3. Аляев Ю.Г., Асламазов Э.Г., Ахвледиани Н.Д. 145 лет урологической клинике имени Р.М. Фронштейна. М.: Дипак, 2012. 240 с.

4. Huggins C., Hodges C.V. Studies on prostatic cancer, I: the effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phos phatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res 1941;1(4):293–7.

5. Huggins C., Stevens R.E., Hodges C.V. Studies on prostatic cancer. II. The effects of castration on advanced carcinoma of the prostate gland. Arch Surg 1941;43(2):209–23. DOI: 10.1001/archsurg.1941.01210140043004

6. Morgentaler A., Traish A. The history of testosterone and the evolution of its therapeutic potential. Sex Med Rev 2020;8(2):286–96. DOI: 10.1016/j.sxmr.2018.03.002

7. Prout G.R. Jr., Brewer W.R. Response of men with advanced prostatic carcinoma to exogenous administration of testosterone. Cancer 1967;20(11):1871–8. DOI: 10.1002/1097-0142(196711)20:11<1871::aidcncr2820201112>3.0.co;2-d

8. Fowler J.E. Jr., Whitmore W.F. Jr. The response of metastatic adenocarcinoma of the prostate to exogenous testosterone. J Urol 1981;126(3):372–5. DOI: 10.1016/s0022-5347(17)54531-0

9. Stamey T.A., Yang N., Hay A.R. et al. Prostate-specific antigen as a serum marker for adenocarcinoma of the prostate. N Engl J Med 1987;317(15):909–16. DOI: 10.1056/nejm198710083171501

10. Morgentaler A., Bruning C.O. 3rd, DeWolf W.C. Occult prostate cancer in men with low serum testosterone levels. JAMA 1996;276(23):1904–6. DOI: 0.1001/jama.1996.03540230054035

11. Morgentaler A., Rhoden E.L. Prevalence of prostate cancer among hypogonadal men with prostate-specific antigen levels of 4.0 ng/mL or less. Urology 2006;68(6):1263–7. DOI: 10.1016/j.urology.2006.08.1058

12. Rhoden E.L., Morgentaler A. Risks of testosterone-replacement therapy and recommendations for monitoring. N Engl J Med 2004;350(5):482–92. DOI: 10.1056/NEJMra022251

13. Endogenous Hormones and Prostate Cancer Collaborative Group, Roddam A.W., Allen N.E., Appleby P., Key T.J. Endogenous sex hormones and prostate cancer: a collaborative analysis of 18 prospective studies. J Natl Cancer Inst 2008;100(3):170–83. DOI: 10.1093/jnci/djm323.

14. Morgentaler A. Testosterone and prostate cancer: an historical perspective on a modern myth. Eur Urol 2006;50(5):935–9. DOI: 10.1016/j.eururo.2006.06.034

15. Morgentaler A., Traish A.M. Shifting the paradigm of testosterone and prostate cancer: the saturation model and the limits of androgen-dependent growth. Eur Urol 2009;55(2):310–20. DOI: 10.1016/j.eururo.2008.09.024

16. Wright A.S., Douglas R.C., Thomas L.N. et al. Androgen-induced regrowth in the castrated rat ventral prostate: role of 5alphareductase. Endocrinology 1999;140(10):4509–15. DOI: 10.1210/endo.140.10.7039

17. Traish A.M., Muller R.E., Wotiz H.H. A new procedure for the quantitation of nuclear and cytoplasmic androgen receptors. J Biol Chem 1981;256(23):12028–33.

18. Traish A.M., Williams D.F., Hoffman N.D., Wotiz H.H. Validation of the exchange assay for the measurement of androgen receptors in human and dog prostates. Prog Clin Biol Res 1988;262:145–60.

19. Marks L.S., Mazer N.A., Mostaghel E. et al. Effect of testosterone replacement therapy on prostate tissue in men with late-onset hypogonadism: a randomized controlled trial. JAMA 2006;296(19):2351–61. DOI: 10.1001/jama.296.19.2351

20. Salonia A., Abdollah F., Capitanio U. et al. Serum sex steroids depict a nonlinear u-shaped association with high-risk prostate cancer at radical prostatectomy. Clin Cancer Res 2012;18(13):3648–57. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-2799

21. Miranda E.P., Torres L.O. Late-onset hypogonadism: prostate safety. Andrology 2020;8(6):1606–13. DOI: 10.1111/andr.12772

22. Debruyne F.M., Behre H.M., Roehrborn C.G. et al. Testosterone treatment is not associated with increased risk of prostate cancer or worsening of lower urinary tract symptoms: prostate health outcomes in the Registry of Hypogonadism in Men. BJU Int 2017;119(2):216–24. DOI: 10.1111/bju.13578

23. Elliott J., Kelly S.E., Millar A.C. et al. Testosterone therapy in hypogonadal men: a systematic review and network metaanalysis. BMJ Open 2017;7(11):e015284. DOI: 10.1136/bmjopen-2016-015284

24. McLaren D., Siemens D.R., Izard J. et al. Clinical practice experience with testosterone treatment in men with testosterone deficiency syndrome. BJU Int 2008;102(9):1142–6. DOI: 10.1111/j.1464-410X.2008.07811.x

25. Cooper C.S., MacIndoe J.H., Perry P.J. et al. The effect of exogenous testosterone on total and free prostate specific antigen levels in healthy young men. J Urol 1996;156(2 Pt 1):438–41; discussion 441–2. DOI: 10.1097/00005392-199608000-00028

26. Gerstenbluth R.E., Maniam P.N., Corty E.W., Seftel A.D. Prostatespecific antigen changes in hypogonadal men treated with testosterone replacement. J Androl 2002;23(6):922–6.

27. Morgentaler A., Lipshultz L.I., Bennett R. et al. Testosterone therapy in men with untreated prostate cancer. J Urol 2011;185(4):1256–60. DOI: 10.1016/j.juro.2010.11.084

28. Morales A. Effect of testosterone administration to men with prostate cancer is unpredictable: a word of caution and suggestions for a registry. BJU Int 2011;107(9):1369–73. DOI: 10.1111/j.1464-410X.2011.10193.x

29. Kacker R., Hult M., San Francisco I.F. et al. Can testosterone therapy be offered to men on active surveillance for prostate cancer? Preliminary results. Asian J Androl 2016;18(1):16–20. DOI: 10.4103/1008-682X.160270

30. Kaufman J.M., Graydon R.J. Androgen replacement after curative radical prostatectomy for prostate cancer in hypogonadal men. J Urol 2004;172(3):920–2. DOI: 10.1097/01.ju.0000136269.10161.32

31. Agarwal P.K., Oefelein M.G. Testosterone replacement therapy after primary treatment for prostate cancer. J Urol 2005;173(2):533–6. DOI: 10.1097/01.ju.0000143942.55896.64

32. Mulhall J.P., Trost L.W., Brannigan R.E. et al. Evaluation and management of testosterone deficiency: AUA Guideline. J Urol 2018;200(2):423–32. DOI: 10.1016/j.juro.2018.03.115

33. Salonia A., Bettocchi C., Boeri L. et al. European Association of Urology Guidelines on Sexual and Reproductive Health-2021 Update: Male Sexual Dysfunction. Eur Urol 2021;80(3):333–57. DOI: 10.1016/j.eururo.2021.06.007

34. Natale C., Carlos C., Hong J. et al. Testosterone therapy after prostate cancer treatment: a review of literature. Sex Med Rev 2021;9(3):393–405. DOI: 10.1016/j.sxmr.2020.12.003

35. Pastuszak A.W., Pearlman A.M., Lai W.S. et al. Testosterone replacement therapy in patients with prostate cancer after radical prostatectomy. J Urol 2013;190(2):639–44. DOI: 10.1016/j.juro.2013.02.002

36. Wynia B., Lee T., Taneja S. et al. Testosterone replacement therapy in patients with prostate cancer after prostatectomy: a 5-year single center experience. J Urol 2014;191(4):527. DOI: 10.1016/j.juro.2014.02.1477

37. Gray H., Seltzer J., Talbert R.L. Recurrence of prostate cancer in patients receiving testosterone supplementation for hypogonadism. Am J Health Syst Pharm 2015;72(7):536–41. DOI: 10.2146/ajhp140128

38. Pastuszak A.W., Pearlman A.M., Godoy G. et al. Testosterone replacement therapy in the setting of prostate cancer treated with radiation. Int J Impot Res 2013;25(1):24–8. DOI: 10.1038/ijir.2012.29

39. Pastuszak A.W., Khanna A., Badhiwala N. et al. Testosterone therapy after radiation therapy for low, intermediate and high risk prostate cancer. J Urol 2015;194(5):1271–6. DOI: 10.1016/j.juro.2015.05.084

40. Kacker R., Hult M., Conners W., Morgentaler A. Safety of testosterone therapy in men with prostate cancer. J Urol 2014;191(4):e529 –e30. DOI: 10.1016/j.juro.2014.02.1482"10.1016/j.juro.2014.02.1482

41. Sarosdy M.F. Testosterone replacement for hypogonadism after treatment of early prostate cancer with brachytherapy. Cancer 2007;109(3):536–41. DOI: 10.1002/cncr.22438

42. Balbontin F.G., Moreno S.A., Bley E. et al. Long-acting testosterone injections for treatment of testosterone deficiency after brachytherapy for prostate cancer. BJU Int 2014;114(1):125–30. DOI: 10.1111/bju.12668

43. Kadomoto S., Shigehara K., Iwamoto H. et al. Testosterone replacement therapy for patients with hypogonadism after high dose-rate brachytherapy for high-risk prostate cancer: a report of six cases and literature review. World J Mens Health 2020;38(1):132–6. DOI: 10.5534/wjmh.180130

44. Morales A., Black A.M., Emerson L.E. Testosterone administration to men with testosterone deficiency syndrome after external beam radiotherapy for localized prostate cancer: preliminary observations. BJU Int 2009;103(1):62–4. DOI: 10.1111/j.1464-410X.2008.07882.x

45. Davila H.H., Arison C.N., Hall M.K. et al. Analysis of the PSA response after testosterone supplemenatation in patients who have previously received management for their localized prostate cancer. J Urol 2008;179(4S):428. DOI: 10.1016/S0022-5347(08)61255-0

46. Ory J., Flannigan R., Lundeen C. et al. Testosterone therapy in patients with treated and untreated prostate cancer: impact on oncologic outcomes. J Urol 2016;196(4):1082–9. DOI: 10.1016/j.juro.2016.04.069

47. Salonia A., Gallina A., Briganti A. et al. Preoperative hypogonadism is not an independent predictor of high-risk disease in patients undergoing radical prostatectomy. Cancer 2011;117(17):3953–62. DOI: 10.1002/cncr.25985

48. Yamamoto S., Yonese J., Kawakami S. et al. Preoperative serum testosterone level as an independent predictor of treatment failure following radical prostatectomy. Eur Urol 2007;52(3):696–701. DOI: 10.1016/j.eururo.2007.03.052

49. Lumbiganon S., Patcharatrakul S., Khongcharoensombat W., Sangkum P. Pre- and post-radical prostatectomy testosterone levels in prostate cancer patients. Int J Impot Res 2019;31(2):145–9. DOI: 10.1038/s41443-019-0116-0

50. Пушкарь Д.Ю., Роживанов Р.В., Мкртумян А.М. и др. Тестостеронзаместительная терапия в урологической практике. Междисциплинарный подход. Методические рекомендации № 59. Москва, 2019.

51. Hoffman M.A., DeWolf W.C., Morgentaler A. Is low serum free testosterone a marker for high grade prostate cancer? J Urol 2000;163(3):824–7. DOI: 10.1016/S0022-5347(05)67812-3

52. Ribeiro M., Ruff P., Falkson G. Low serum testosterone and a younger age predict for a poor outcome in metastatic prostate cancer. Am J Clin Oncol 1997;20(6):605–8. DOI: 10.1097/00000421-199712000-00015

53. Sofikerim M., Eskicorapci S., Oruç O., Ozen H. Hormonal predictors of prostate cancer. Urol Int 2007;79(1):13–8. DOI: 10.1159/000102906

54. Teloken C., Da Ros C.T., Caraver F. et al. Low serum testosterone levels are associated with positive surgical margins in radical retropubic prostatectomy: hypogonadism represents bad prognosis in prostate cancer. J Urol 2005;174(6):2178–80. DOI: 10.1097/01.ju.0000181818.51977.29

55. Chuu C.P., Hiipakka R.A., Fukuchi J. et al. Androgen causes growth suppression and reversion of androgen-independent prostate cancer xenografts to an androgen-stimulated phenotype in athymic mice. Cancer Res 2005;65(6):2082–4. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-04-3992

56. Chen C.D., Welsbie D.S., Tran C. et al. Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy. Nat Med 2004;10(1):33–9. DOI: 10.1038/nm972

57. Isaacs J.T., D’Antonio J.M., Chen S. et al. Adaptive auto-regulation of androgen receptor provides a paradigm shifting rationale for bipolar androgen therapy (BAT) for castrate resistant human prostate cancer. Prostate 2012;72(14):1491–1505. DOI: 10.1002/pros.22504

58. Schweizer M.T., Antonarakis E.S., Wang H. et al. Effect of bipolar androgen therapy for asymptomatic men with castrationresistant prostate cancer: results from a pilot clinical study. Sci Transl Med 2015;7(269):269ra2. DOI: 10.1126/scitranslmed.3010563

59. Schweizer M.T., Wang H., Luber B. et al. Bipolar androgen therapy for men with androgen ablation naïve prostate cancer: results from the phase II BATMAN Study. Prostate 2016;76(13):1218–26. DOI: 10.1002/pros.23209

60. Morgentaler A., Caliber M. Safety of testosterone therapy in men with prostate cancer. Expert Opin Drug Saf 2019;18(11):1065–76. DOI: 10.1080/14740338.2019.1666103