agxАндрология и генитальная хирургияAndrology and Genital Surgery2070-97812412-890210.17650/2070-9781-2022-23-2-47-53agx-564Research ArticleОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯORIGINAL REPORTЭффективность и безопасность бовгиалуронидазы азоксимера у пациентов после трансуретральной резекции предстательной железыEfficacy and safety of bovhyaluronidase azoximer in patients undergoing transurethral resection of the prostatehttps://orcid.org/0000-0002-3902-9236ШатылкоТ. В.ShatylkoT.  V.

Тарас Валерьевич Шатылко

117997 Москва, ул. Академика Опарина, 4

Taras Valeryevich Shatylko

4 Akademika Oparina St., Moscow 117997

moscowandrology@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-3379-5853СафиуллинР. И.SafiullinR. I.

117997 Москва, ул. Академика Опарина, 4

4 Akademika Oparina St., Moscow 117997

https://orcid.org/0000-0002-9128-2714ГамидовС. И.GamidovS. I.

117997 Москва, ул. Академика Опарина, 4

119991 Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

4 Akademika Oparina St., Moscow 117997

Bld. 2, 8 Trubetskaya St., Moscow 119991

https://orcid.org/0000-0003-1163-5602ПоповаА. Ю.PopovaA. Yu.

117997 Москва, ул. Академика Опарина, 4

4 Akademika Oparina St., Moscow 117997

ИжбаевС. Х.IzhbaevS. H.

117997 Москва, ул. Академика Опарина, 4

4 Akademika Oparina St., Moscow 117997

МазитоваА. Ф.MazitovaA. F.

117997 Москва, ул. Островитянова, 1

1 Ostrovityanova St., Moscow 117997

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава РоссииРоссияV.I. Kulakov National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of RussiaRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России; ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)РоссияV.I. Kulakov National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University)Russian FederationФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава РоссииРоссияN.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of RussiaRussian Federation2022230620222324753Copyright © Шатылко Т.В., Сафиуллин Р.И., Гамидов С.И., Попова А.Ю., Ижбаев С.Х., Мазитова А.Ф., 20222022Шатылко Т.В., Сафиуллин Р.И., Гамидов С.И., Попова А.Ю., Ижбаев С.Х., Мазитова А.Ф.Shatylko T.V., Safiullin R.I., Gamidov S.I., Popova A.Y., Izhbaev S.H., Mazitova A.F.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://agx.elpub.ru/jour/article/view/564Введение

Введение. Воспаление и фиброз могут играть значительную роль в патогенезе доброкачественной гиперплазии предстательной железы и ассоциированных с ней симптомов со стороны нижних мочевых путей. Кроме того, эти факторы могут компрометировать результаты хирургических вмешательств, выполняемых по поводу инфравезикальной обструкции, в частности трансуретральной резекции предстательной железы (ТУРП). Дополнительные меры, такие как назначение антифибротических препаратов, могут снизить частоту некоторых осложнений (например, стеноза шейки мочевого пузыря и стриктуры уретры) и повысить общую эффективность ТУРП. Бовгиалуронидазы азоксимер – фермент, комбинированный с кополимером с высокой молекулярной массой, который ингибирует ремоделирование тканей после хирургического вмешательства и позволяет предотвратить избыточный фиброз.

Материалы и методы

Материалы и методы. В проспективное рандомизированное исследование без ослепления были включены 65 пациентов, которым выполнялась монополярная ТУРП. Пациенты в 1-й группе (n = 34) получали 5 внутримышечных инъекций бовгиалуронидазы азоксимера (3000 МЕ) в 3, 6, 9, 12 и 15-й дни после ТУРП в дополнение к стандартной терапии. Пациенты во 2-й группе (n = 31) получали стандартную периоперационную терапию. Всем пациентам рутинно выполнялись урофлоуметрия и измерение объема остаточной мочи через 3 мес после ТУРП. Частоту фиброз-ассоциированных осложнений сравнивали с помощью точного теста Фишера, а урофлоуметрические показатели – с помощью U-теста Манна–Уитни.

Результаты

Результаты. Один пациент из 1-й группы был исключен из исследования в связи с легкой аллергической реакцией, возникшей после 2-й инъекции бовгиалуронидазы азоксимера. Во 2-й группе зафиксировано 3 случая клинически значимых фиброз-ассоциированных осложнений, которые были подтверждены с помощью методов визуализации (9,7 %). Один случай стриктуры уретры в бульбозном отделе в дальнейшем потребовал выполнения анастомотической уретропластики, и в 2 случаях выполнялась трансуретральная инцизия в связи со стенозом шейки мочевого пузыря. В 1-й группе таких осложнений зафиксировано не было (0 %). Тем не менее различия не были статистически значимыми (p = 0,1079). Других нежелательных явлений в исследуемых группах не отмечено. Медианы показателя Qmax в 1-й и 2-й группах составили 24 и 22 мл/с соответственно (p = 0,08), а показателя Qave – 15 и 9 мл/с соответственно (p <0,00001). Медианы объема остаточной мочи в 1-й и 2-й группах составили 25 и 40 мл соответственно (p = 0,00438).

Заключение

Заключение. Мощность этого исследования была недостаточной для того, чтобы продемонстрировать значительные различия по частоте фиброз-ассоциированных осложнений ТУРП, хотя и наблюдалась тенденция к меньшему риску у пациентов, получавших бовгиалуронидазы азоксимер. Отмечались также статистически значимые различия по Qave и объему остаточной мочи в пользу 1-й группы, что может отражать меньшую частоту субклинического фиброза. В целом терапия с использованием бовгиалуронидазы азоксимера оказалась безопасной. Требуется проведение более мощных исследований с длительным периодом наблюдения, чтобы подтвердить эффективность препаратов бовгиалуронидазы после ТУРП.

Introduction

Introduction. Inflammation and fibrosis may have a significant role in pathogenesis of benign prostatic hyperplasia and associated lower urinary tract symptoms. Moreover, those factors may compromise the outcomes of surgical interventions for bladder outlet obstructions, such as transurethral resection of the prostate (TURP). Additional measures, such as administration of anti-fibrotic agents, may decrease the incidence of certain complications (e.g. bladder neck stenosis, urethral stricture) and improve overall outcomes of TURP. Bovhyaluronidase azoximer is an enzyme combined with high molecular mass copolymer which may inhibit surgery-related tissue remodeling and prevent excessive fibrosis.

Materials and methods

Materials and methods. Sixty-five patients undergoing monopolar TURP were enrolled in this prospective randomized open-label study. Patients in Group 1 (n = 34) received 5 intramuscular injections of bovhyaluronidase azoximer (3000 IU) on days 3, 6, 9, 12 and 15 after TURP in addition to standard therapy. Patients in Group 2 (n = 31) received conventional peri-operative therapy. All patients routinely underwent uroflowmetry and post-void residual volume measurement on follow-up 3 months after TURP. Incidence of fibrosis-associated complications was compared using Fisher’s exact test. Uroflowmetric parameters were compared using Mann-Whitney U-test.

Results

Results. One patient in Group 1 was excluded from the study due to mild allergic reaction after second injection of bovhyaluronidase azoximer. There were three cases of clinically significant fibrosis-associated complications in Group 2 which were confirmed on imaging (9.7 %). One case of stricture in bulbar urethra was later successfully managed with anastomotic urethroplasty, and two cases of bladder neck stenosis were managed with transurethral incision. No such complications were observed in Group 1 (0 %). However, the difference was not statistically significant (p = 0.1079). Otherwise, there were no adverse events in both groups. Median Qmax in Groups 1 and 2 was 24 ml/s and 22 ml/s, respectively (p = 0.08). Median Qave in Groups 1 and 2 was 15 ml/s and 9 ml/s, respectively (p <0.00001). Median of post-void residual volume in Groups 1 and 2 was 25 ml and 40 ml, respectively (p = 0.00438).

Conclusion

Conclusion. This study was underpowered to demonstrate significant difference in incidence of fibrosis-related complications of TURP, though there was a trend towards lower risk in patients treated with bovhyaluronidase azoximer. There was also a statistically significant difference in Qave and post-void residual volume in favor of Group 1, which may demonstrate lower rates of subclinical fibrosis. Overall, treatment with bovhyaluronidase azoximer was safe. Robust studies with longer follow-up are required to confirm efficacy of bovhyaluronidase preparations in post-TURP setting.

антифибротические препаратыдоброкачественная гиперплазия предстательной железыинфравезикальная обструкциястеноз шейки мочевого пузырястриктура уретрытрансуретральная резекцияфиброзanti-fibrotic agentsbenign prostatic hyperplasiabladder neck stenosisbladder outlet obstructionfibrosistransurethral resectionurethral strictureReferencesRodriguez-Nievez J.A., Macoska J.A. Prostatic fibrosis, lower urinary tract symptoms, and BPH. Nat Rev Urol 2013;10(9):546–50. DOI: 10.1038/nrurol.2013.149.Rodriguez-Nievez J.A., Macoska J.A. Prostatic fibrosis, lower urinary tract symptoms, and BPH. Nat Rev Urol 2013;10(9):546–50. DOI: 10.1038/nrurol.2013.149.Пушкарь Д.Ю., Раснер П.И., Абоян И.А. и др. «СНМП/ДГПЖ – кто лечит?». Результаты эпидемиологического исследования. Урология 2019;(1):5–15. DOI: 10.18565/urology.2019.16.5-15.Pushkar D.Yu., Rasner P.I., Aboyan I.A. et al. “LUTS/BPH – BPH – who treats?”. The results of an epidemiological study. Urologiya = Urology 2019;(1):5–15. (In Russ.). DOI: 10.18565/urology.2019.16.5-15.Ahyai S.A., Gilling P., Kaplan S.A. et al. Meta-analysis of functional outcomes and complications following transurethral procedures for lower urinary tract symptoms resulting from benign prostatic enlargement. Eur Urol 2010;58(3):384–97. DOI: 10.1016/j.eururo.2010.06.005.Ahyai S.A., Gilling P., Kaplan S.A. et al. Meta-analysis of functional outcomes and complications following transurethral procedures for lower urinary tract symptoms resulting from benign prostatic enlargement. Eur Urol 2010;58(3):384–97. DOI: 10.1016/j.eururo.2010.06.005.Primiceri G., Castellan P., Marchioni M. et al. Bladder neck contracture after endoscopic surgery for benign prostatic obstruction: incidence, treatment, and outcomes. Curr Urol Rep 2017;18(10):79. DOI: 10.1007/s11934-017-0723-6.Primiceri G., Castellan P., Marchioni M. et al. Bladder neck contracture after endoscopic surgery for benign prostatic obstruction: incidence, treatment, and outcomes. Curr Urol Rep 2017;18(10):79. DOI: 10.1007/s11934-017-0723-6.Tang Y., Li J., Pu C. et al. Bipolar transurethral resection versus monopolar transurethral resection for benign prostatic hypertrophy: a systematic review and meta-analysis. J Endourol 2014;28(9):1107–14. DOI: 10.1089/end.2014.0188.Tang Y., Li J., Pu C. et al. Bipolar transurethral resection versus monopolar transurethral resection for benign prostatic hypertrophy: a systematic review and meta-analysis. J Endourol 2014;28(9):1107–14. DOI: 10.1089/end.2014.0188.Давыдов Д.С., Цариченко Д.Г., Безруков Е.А. и др. Осложнения гольмиевой лазерной энуклеации гиперплазии предстательной железы. Урология 2018;(1):42–7. DOI: 10.18565/urology.2018.1.42-47.Davydov D.S., Tsarichenko D.G., Bezrukov E.A. et al. Complications of holmium laser enucleation of prostatic hyperplasia. Urologiya = Urology 2018;(1):42–7. (In Russ.). DOI: 10.18565/urology.2018.1.42-47.Castellani D., Wroclawski M.L., Pirola G.M. et al. Bladder neck stenosis after transurethral prostate surgery: a systematic review and meta-analysis. World J Urol 2021;39(11):4073–83. DOI: 10.1007/s00345-021-03718-1.Castellani D., Wroclawski M.L., Pirola G.M. et al. Bladder neck stenosis after transurethral prostate surgery: a systematic review and meta-analysis. World J Urol 2021;39(11):4073–83. DOI: 10.1007/s00345-021-03718-1.Панферов А.С., Котов С.В., Юсуфов А.Г. и др. Лапароскопическая трансвезикальная аденомэктомия при крупных и гигантских размерах предстательной железы. Экспериментальная и клиническая урология 2022;15(1):102–10. DOI: 10.29188/2222-85432022-15-1-102-110.Panferov A.S., Kotov S.V., Yusufov A.G. et al. Laparoscopic transvesical adenomectomy for large and giant prostate gland. Eksperimentalnaya i klinicheskaya urologiya = Experimental and Clinical Urology 2022;15(1):102–10. (In Russ.). DOI: 10.29188/2222-85432022-15-1-102-110.Rosenbaum C.M., Vetterlein M.W., Fisch M. et al. Contemporary outcomes after transurethral procedures for bladder neck contracture following endoscopic treatment of benign prostatic hyperplasia. J Clin Med 2021;10(13):2884. DOI: 10.3390/jcm10132884.Rosenbaum C.M., Vetterlein M.W., Fisch M. et al. Contemporary outcomes after transurethral procedures for bladder neck contracture following endoscopic treatment of benign prostatic hyperplasia. J Clin Med 2021;10(13):2884. DOI: 10.3390/jcm10132884.Garza-Montúfar M.E., Cobos-Aguilar H., Treviño-Baez J.D., Pérez-Cortéz P. Factors associated with urethral and bladder neck stricture after transurethral resection of the prostate. J Endourol 2021;35(9):1400–4. DOI: 10.1089/end.2020.0847.Garza-Montúfar M.E., Cobos-Aguilar H., Treviño-Baez J.D., Pérez-Cortéz P. Factors associated with urethral and bladder neck stricture after transurethral resection of the prostate. J Endourol 2021;35(9):1400–4. DOI: 10.1089/end.2020.0847.Попков В.М., Шатылко Т.В., Фомкин Р.Н. Прогнозирование результата патогистологического исследования простаты с помощью искусственной нейронной сети. Саратовский научно-медицинский журнал 2014;10(2):328–32.Popkov V.M., Shatylko T.V., Fomkin R.N. Predicting the result of a pathohistological examination of the prostate using an artificial neural network. Saratovskiy nauchnopracticheskiy zhurnal = Saratov Journal of Medical Science 2014;10(2):328–32. (In Russ.).Шатылко Т.В., Попков В.М., Королёв А.Ю., Фомкин Р.Н. Гемодинамические характеристики кровотока в простатических артериях и доброкачественная гиперплазия простаты. Вестник Кыргызско-Российского славянского университета 2019;19(1):60–4.Shatylko T.V., Popkov V.M., Korolev A.Yu., Fomkin R.N. Hemodynamic characteristics of blood flow in prostatic arteries and benign prostatic hyperplasia. Vestnik Kirgizsko-Rossiyskogo skavyanskogo universiteta = Bulletin of the Kyrgyz-Russian Slavic University 2019;19(1):60–4. (In Russ.).Busetto G.M., Giovannone R., Antonini G. et al. Short-term pretreatment with a dual 5α-reductase inhibitor before bipolar transurethral resection of the prostate (B-TURP): evaluation of prostate vascularity and decreased surgical blood loss in large prostates. BJU Int 2015;116(1):117–23. DOI: 10.1111/bju.12917.Busetto G.M., Giovannone R., Antonini G. et al. Short-term pretreatment with a dual 5α-reductase inhibitor before bipolar transurethral resection of the prostate (B-TURP): evaluation of prostate vascularity and decreased surgical blood loss in large prostates. BJU Int 2015;116(1):117–23. DOI: 10.1111/bju.12917.Redshaw J.D., Broghammer J.A., Smith T.G. et al. Intralesional injection of mitomycin C at transurethral incision of bladder neck contracture may offer limited benefit: TURNS Study Group. J Urol 2015;193(2):587–92. DOI: 10.1016/j.juro.2014.08.104.Redshaw J.D., Broghammer J.A., Smith T.G. et al. Intralesional injection of mitomycin C at transurethral incision of bladder neck contracture may offer limited benefit: TURNS Study Group. J Urol 2015;193(2):587–92. DOI: 10.1016/j.juro.2014.08.104.Harmon W.J., Barrett D.M., Qian J. et al. Transurethral enzymatic ablation of the prostate: canine model. Urology 1996;48(2):229–33. DOI: 10.1016/S0090-4295(96)00082-9.Harmon W.J., Barrett D.M., Qian J. et al. Transurethral enzymatic ablation of the prostate: canine model. Urology 1996;48(2):229–33. DOI: 10.1016/S0090-4295(96)00082-9.Мартов А.Г., Ергаков Д.В. Использование препарата Лонгидаза® при повторных трансуретральных операциях на нижних мочевых путях. Эффективная фармакотерапия 2017;(4):18–25.Martov A.G., Ergakov D.V. Use of the drug Longidase® in repeated transurethral operations on lower urinary tract. Effektivnaya farmakoterapiya = Effective Pharmacotherapy 2017;(4):18–25. (In Russ.).Шатохин М.Н., Мальцев В.Н., Конопля А.И., Теодорович О.В. Клинико-иммунологическая эффективность различных лекарственных форм Лонгидазы у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы в сочетании с хроническим простатитом. Системный анализ и управление в биомедицинских системах 2010;9(2):327–31.Shatokhin M.N., Maltsev V.N., Konoplya A.I., Teodorovich O.V. Clinical and immunological efficacy of various medicinal forms of Longidase in patients with hyperplasia of the prostate in combination to the chronic prostatitis. Sistemniy analiz i upravleniye v biomeditsinskih sistemah = System analysis and management in biomedical systems 2010;9(2):327–31. (In Russ.).Зайцев А.В., Пушкарь Д.Ю., Ходырева Л.А., Дударева А.А. Хронический бактериальный простатит, расстройства мочеиспускания у мужчин и фиброз предстательной железы. Урология 2016;(4):114–21. PMID: 28247738.Zaitsev A.V., Pushkar D.Yu., Khody- reva L.A., Dudareva A.A. Bacterial prostatitis and prostatic fibrosis: modern view on the treatment and prophylaxis. Urologiya = Urology 2016;(4):114–21. (In Russ.). PMID: 28247738.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.