agxАндрология и генитальная хирургияAndrology and Genital Surgery2070-97812412-890210.17650/2070-9781-2018-19-2-40-51agx-289Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL REPORTГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ МУЖСКОГО БЕСПЛОДИЯ, ИХ СОЧЕТАНИЯ И СПЕРМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МУЖЧИН С НАРУШЕНИЕМ ФЕРТИЛЬНОСТИGENETIC FACTORS OF MALE INFERTILITY, THEIR COMBINATIONS AND THE SPERMATOLOGICAL CHARACTERISTICS OF MEN WITH FERTILITY FAILUREShttps://orcid.org/0000-0002-6236-0445СафинаН. Ю.SafinaN. Yu.

127473 Москва, ул. Делегатская, 20, стр. 1

Build. 1, 20 Delegatskaya St., Moscow 127473

natal.s@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0347-7475ЯмандиТ. А.YamandiT. A.

127473 Москва, ул. Делегатская, 20, стр. 1

Build. 1, 20 Delegatskaya St., Moscow 127473

https://orcid.org/0000-0002-7615-8512ЧерныхВ. Б.ChernykhV. B.

115522 Москва, ул. Москворечье, 1;

117437 Москва, ул. Островитянова, 1

1 Moskvorech’e St., Moscow 115522;

1 Ostrovityanova St., Moscow 117437

https://orcid.org/0000-0002-2959-0716АкуленкоЛ. В.AkulenkoL. V.

127473 Москва, ул. Делегатская, 20, стр. 1

Build. 1, 20 Delegatskaya St., Moscow 127473

https://orcid.org/0000-0003-1974-5005БоголюбовС. В.BogolyubovS. V.

117036 Москва, ул. Дмитрия Ульянова, 11

11 Dmitriya Ul’yanova St., Moscow 117036

https://orcid.org/0000-0002-7916-0212ВитязеваИ. И.VityazevaI. I.

117036 Москва, ул. Дмитрия Ульянова, 11

11 Dmitriya Ul’yanova St., Moscow 117036

РыжковаО. П.RyzhkovaO. P.

115522 Москва, ул. Москворечье, 1

1 Moskvorech’e St., Moscow 115522

СтепановаА. А.StepanovaA. A.

115522 Москва, ул. Москворечье, 1

1 Moskvorech’e St., Moscow 115522

https://orcid.org/0000-0002-7714-9538АдянТ. А.AdyanT. A.

115522 Москва, ул. Москворечье, 1

1 Moskvorech’e St., Moscow 115522

БлизнецЕ. А.BliznetsE. A.

115522 Москва, ул. Москворечье, 1

1 Moskvorech’e St., Moscow 115522

https://orcid.org/0000-0002-0105-1833ПоляковА. В.PolyakovA. V.

115522 Москва, ул. Москворечье, 1

1 Moskvorech’e St., Moscow 115522

ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава РоссииРоссияA.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Ministry of Health of RussiaRussian FederationФГБНУ «Медико-генетический научный центр»; ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава РоссииРоссияResearch Centre for Medical Genetics; N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of RussiaRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава РоссииРоссияNational Medical Research Center of Endocrinology, Ministry of Health of RussiaRussian FederationФГБНУ «Медико-генетический научный центр»РоссияResearch Centre for Medical GeneticsRussian Federation2018130820181924051Copyright © Сафина Н.Ю., Яманди Т.А., Черных В.Б., Акуленко Л.В., Боголюбов С.В., Витязева И.И., Рыжкова О.П., Степанова А.А., Адян Т.А., Близнец Е.А., Поляков А.В., 20182018Сафина Н.Ю., Яманди Т.А., Черных В.Б., Акуленко Л.В., Боголюбов С.В., Витязева И.И., Рыжкова О.П., Степанова А.А., Адян Т.А., Близнец Е.А., Поляков А.В.Safina N.Y., Yamandi T.A., Chernykh V.B., Akulenko L.V., Bogolyubov S.V., Vityazeva I.I., Ryzhkova O.P., Stepanova A.A., Adyan T.A., Bliznets E.A., Polyakov A.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://agx.elpub.ru/jour/article/view/289

Цель исследования – установить частоту генетических факторов, влияющих на мужскую репродуктивную функцию, их сочетаний и изучить их влияние на сперматогенез и сперматологические показатели.

Материалы и методы

Материалы и методы. Обследовано 393 мужчины с бесплодием в браке, которые по результатам цитогенетического анализа распределены по 3 группам: 135 мужчин с числовыми аномалиями половых хромосом; 58 пациентов, имеющих сбалансированные структурные аномалии хромосом; 200 мужчин с нормальным кариотипом. Выполнен поиск микроделеций Y-хромосомы, мутаций гена CFTR и анализ числа CAG-повторов гена AR.

Результаты

Результаты. У 13 % пациентов с мутациями половых хромосом обнаружены микроделеции Y-хромосомы, представленные частичными делециями региона AZFc. В группе пациентов со структурными перестройками сочетание хромосомных нарушений с AZF-делециями и/или мутациями гена CFTR и повышенным числом CAG-повторов в гене AR отмечено у 19 % пациентов. У мужчин с нормальным мужским кариотипом частота исследованных генетических факторов примерно в 2 раза выше, чем у пациентов с аномалиями хромосом. Среди мужчин с бесплодием с нормальным кариотипом и мужчин с аномалиями кариотипа азооспермия диагностирована с одинаковой частотой (58 %). У всех мужчин, у которых выявлено наличие 2 и более различных генетических факторов мужского бесплодия, выявлены тяжелые формы патозооспермии.

Заключение

Заключение. При наличии в генотипе сочетания генетических факторов мужского бесплодия наблюдаются более тяжелые формы патозооспермии. Это свидетельствует о возможном аддитивном влиянии сочетания генетических факторов на сперматогенез и фертильность мужчин. 

The objective is to study the occurrence of common genetic factors of male infertility in men with reproductive problems, their combinations and spermatological characteristics.

Materials and methods

Materials and methods. 393 men with infertility in marriage were examined. According to the results of the cytogenetic study, the sample is divided into 3 groups: 135 men with numerical sex chromosome abnormalities; 58 male patients with a balanced structural rearrangement; 200 men with normal karyotype. Y chromosome microdeletions, CFTR gene mutations and CAG-repeats polymorphism of AR gene were analyzed.

Results

Results. The Y-chromosome microdeletions partially AZFc deletions were detected in 13 % male patients with sex chromosome abnormalities. A combination of chromosomal abnormalities with AZF deletions and/or CFTR gene mutations and long CAG repeats of AR gene was found in 19 % infertile men with balanced chromosome rearrangements. Infertile men with normal male karyotype presented the frequency of common genetic factors of male infertility was almost 2 times higher than the combined frequency of these factors in groups of patients with chromosomes abnormalities. Azoospermia in men with normal karyotype and patients with chromosome abnormalities was diagnosed with the same frequency (58 %). In all men who have identified the presence of two or more genetic factors of male infertility, severe forms of pathozoospermia (azoospermia and severe oligozoospermia) were found.

Conclusion

Conclusion. The combination of genetic factors of male infertility is accompanied by severe forms of pathozoospermia that indicates a possible additive effect of negative effect on spermatogenesis and male fertility. 

азооспермиядисомия Y-хромосомымужское бесплодиеолигозооспермиясиндром Клайнфельтерахромосомные аномалииARAZFCFTRazoospermiadisomy Ymale infertilityoligozoospermiaKlinefelter syndromechromosomal abnormalitiesARAZFCFTRReferencesSkakkebaek N.E., Rajpert-De Meyts E., Buck Louis G.M. et al. Male reproductive disorders and fertility trends: influences of environment and genetic susceptibility. Physiol Rev 2016;96(1):55–97. DOI: 10.1152/physrev.00017.2015/ PMID: 26582516.Skakkebaek N.E., Rajpert-De Meyts E., Buck Louis G.M. et al. Male reproductive disorders and fertility trends: influences of environment and genetic susceptibility. Physiol Rev 2016;96(1):55–97. DOI: 10.1152/physrev.00017.2015/ PMID: 26582516.Курило Л.Ф., Сорокина Т.М., Черных В.Б. и др. Структура генетически обусловленных заболеваний органов репродуктивной системы. Андрология и генитальная хирургия 2011; (3):17–25. [Kurilo L.F., Sorokina T.M., Chernykh V.B. et al. Structure and pathogenesis of hereditary disorders of the human reproductive system organs. Andrologiya i genital’naya khirurgiya = Andrology and Genital Surgery 2011;(3):17–25. (In Russ.)].Курило Л.Ф., Сорокина Т.М., Черных В.Б. и др. Структура генетически обусловленных заболеваний органов репродуктивной системы. Андрология и генитальная хирургия 2011; (3):17–25. [Kurilo L.F., Sorokina T.M., Chernykh V.B. et al. Structure and pathogenesis of hereditary disorders of the human reproductive system organs. Andrologiya i genital’naya khirurgiya = Andrology and Genital Surgery 2011;(3):17–25. (In Russ.)].Черных В.Б., Руднева С.А., Сорокина Т.М. и др. Влияние СAG-полиморфизма гена андрогенового рецептора (AR) на сперматогенез у мужчин с бесплодием. Андрология и генитальная хирургия 2015;16(4):55–61. [Chernykh V.B., Rudneva S.A., Sorokina T.M. An influence of androgen receptor (AR) gene СAG-polymorphism on spermatogenesis in infertile men. Andrologiya i genital’naya khirurgiya = Andrology and Genital Surgery 2015; 16(4):55–61. (In Russ.)]. DOI: 10.17650/2070-9781-2015-16-4-55-61.Черных В.Б., Руднева С.А., Сорокина Т.М. и др. Влияние СAG-полиморфизма гена андрогенового рецептора (AR) на сперматогенез у мужчин с бесплодием. Андрология и генитальная хирургия 2015;16(4):55–61. [Chernykh V.B., Rudneva S.A., Sorokina T.M. An influence of androgen receptor (AR) gene СAG-polymorphism on spermatogenesis in infertile men. Andrologiya i genital’naya khirurgiya = Andrology and Genital Surgery 2015; 16(4):55–61. (In Russ.)]. DOI: 10.17650/2070-9781-2015-16-4-55-61.Krausz С., Hoefsloot L., Simoni M., Tüttelmann F. EAA/EMQN best practice guidelines for molecular diagnosis of Ychromosomal microdeletions: state-ofthe-art 2013. Andrology 2014;2(1):5–19. DOI: 10.1111/j.2047-2927.2013.00173.x. PMID: 24357628.Krausz С., Hoefsloot L., Simoni M., Tüttelmann F. EAA/EMQN best practice guidelines for molecular diagnosis of Ychromosomal microdeletions: state-ofthe-art 2013. Andrology 2014;2(1):5–19. DOI: 10.1111/j.2047-2927.2013.00173.x. PMID: 24357628.Черных В.Б. AZF-делеции – частая генетическая причина бесплодия у мужчин: современное состояние исследований. Проблемы репродукции 2009;(1):10–5. [Chernykh V.B. AZF deletions as frequent genetic cause of male infertility: current state of study. Problemy reproduktsii = Russian Journal of Human Reproduction 2009;(1):10–5. (In Russ.)].Черных В.Б. AZF-делеции – частая генетическая причина бесплодия у мужчин: современное состояние исследований. Проблемы репродукции 2009;(1):10–5. [Chernykh V.B. AZF deletions as frequent genetic cause of male infertility: current state of study. Problemy reproduktsii = Russian Journal of Human Reproduction 2009;(1):10–5. (In Russ.)].Черных В.Б., Степанова А.А., Бескоровайная Т.С. и др. Частота и спектр мутаций и IVS8-T-полиморфизма гена CFTR среди российских мужчин с бесплодием. Генетика 2010;46(6):844–52. [Chernykh V.B., Stepanova A.A., Beskorovainaya T.S. et al. The frequency and spectrum of mutations and the IVS8-T polymorphism of the CFTR gene in Russian infertile men. Genetika = Russian Journal of Genetics 2010;46(6):844–52. (In Russ.)].Черных В.Б., Степанова А.А., Бескоровайная Т.С. и др. Частота и спектр мутаций и IVS8-T-полиморфизма гена CFTR среди российских мужчин с бесплодием. Генетика 2010;46(6):844–52. [Chernykh V.B., Stepanova A.A., Beskorovainaya T.S. et al. The frequency and spectrum of mutations and the IVS8-T polymorphism of the CFTR gene in Russian infertile men. Genetika = Russian Journal of Genetics 2010;46(6):844–52. (In Russ.)].Штаут М.И., Шилейко Л.В., Репина С.А. и др. Комплексное сперматологическое обследование пациентов с муковисцидозом. Андрология и генитальная хирургия 2017;18 (4):69–76. [Shtaut M.I., Schileiko L.V., Repina S.A. et al. Comprehensive semen examination in patients with cystic fibrosis. Andrologiya i genital’naya khirurgiya = Andrology and Genital Surgery 2017;18(4):69–76. (In Russ.)]. DOI: 10.17650/2070-9781-2017-18-4-69-76.Штаут М.И., Шилейко Л.В., Репина С.А. и др. Комплексное сперматологическое обследование пациентов с муковисцидозом. Андрология и генитальная хирургия 2017;18 (4):69–76. [Shtaut M.I., Schileiko L.V., Repina S.A. et al. Comprehensive semen examination in patients with cystic fibrosis. Andrologiya i genital’naya khirurgiya = Andrology and Genital Surgery 2017;18(4):69–76. (In Russ.)]. DOI: 10.17650/2070-9781-2017-18-4-69-76.Nenonen H.A., Giwercman A., Hallengren E., Giwercman Y.L. Nonlinear association between androgen receptor CAG repeat length and risk of male subfertility – a meta-analysis. Int J Androl 2011;34(4):327–32. DOI: 10.1111/j.1365-2605.2010.01084.x. PMID: 20579136.Nenonen H.A., Giwercman A., Hallengren E., Giwercman Y.L. Nonlinear association between androgen receptor CAG repeat length and risk of male subfertility – a meta-analysis. Int J Androl 2011;34(4):327–32. DOI: 10.1111/j.1365-2605.2010.01084.x. PMID: 20579136.Руководство ВОЗ по исследованию и обработке эякулята человека. 5-е изд., 2010 г. Пер. с англ. Н.П. Макарова. Науч. ред. Л.Ф. Курило. М.: Капитал Принт, 2012. [WHO Laboratory Manual for the Examination and Processing of Human Semen. 5th ed., 2010. Trans. from English by N.P. Makarova. Scientific ed. by L.F. Kurilo. Moscow: Kapital Print, 2012. (In Russ.)].Руководство ВОЗ по исследованию и обработке эякулята человека. 5-е изд., 2010 г. Пер. с англ. Н.П. Макарова. Науч. ред. Л.Ф. Курило. М.: Капитал Принт, 2012. [WHO Laboratory Manual for the Examination and Processing of Human Semen. 5th ed., 2010. Trans. from English by N.P. Makarova. Scientific ed. by L.F. Kurilo. Moscow: Kapital Print, 2012. (In Russ.)].ISCN 2013: An International System for Human Cytogenetic Nomenclature. Recommendations of the International Standing Committee on Human. Ed.: L.G. Shaffer, J. McGowan-Jordan, M. Schmid. Basel: Karger, 2013. 140 р.ISCN 2013: An International System for Human Cytogenetic Nomenclature. Recommendations of the International Standing Committee on Human. Ed.: L.G. Shaffer, J. McGowan-Jordan, M. Schmid. Basel: Karger, 2013. 140 р.Черных В.Б., Чухрова А.Л., Бескоровайная Т.С. и др. Типы делеций Y-хромосомы и их частота у мужчин с бесплодием. Генетика 2006;42(8):1130–6. [Chernykh V.B., Chukhrova A.L., Beskorovainaya T.S. et al. Types of y chromosome deletions and their frequency in infertile men. Genetika = Russian Journal of Genetics 2006;42(8):1130–6. (In Russ.)].Черных В.Б., Чухрова А.Л., Бескоровайная Т.С. и др. Типы делеций Y-хромосомы и их частота у мужчин с бесплодием. Генетика 2006;42(8):1130–6. [Chernykh V.B., Chukhrova A.L., Beskorovainaya T.S. et al. Types of y chromosome deletions and their frequency in infertile men. Genetika = Russian Journal of Genetics 2006;42(8):1130–6. (In Russ.)].Allen R.C., Zoghbi H.Y., Moseley A.B. et al. Methylation of HpaII and HhaI sites near the polymorphic CAG repeat in the human androgen-receptor gene correlates with X chromosome inactivation. Am J Hum Genet 1992;51(6):1229–39. PMID: 1281384.Allen R.C., Zoghbi H.Y., Moseley A.B. et al. Methylation of HpaII and HhaI sites near the polymorphic CAG repeat in the human androgen-receptor gene correlates with X chromosome inactivation. Am J Hum Genet 1992;51(6):1229–39. PMID: 1281384.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.